El Polimorfismo

El polimorfismo es la capacidad que tiene un compuesto para cristalizar en más de una estructura cristalina. Por ejemplo, el carbono puede existir en forma de grafito o diamante pero también como fullereno y nanotubo que son formas recientmente descubiertas.
Además, en el caso de cristales obtenidos en solución, el solvente puede quedar incluido en el sólido cristalino, dando lugar a los llamados solvatos. Los solvatos pueden perder solvente debido a un calentamiento o bién simplemente con el paso del tiempo. Hablamos de solvatos polimórficos quando una transformación hacia otra forma cristalina tiene lugar mediante la desolvatación y de pseudopolimorfismo si se mantiene la estructura cristalina.
El polimorfismo se da con mucha frecuencia en los fármacos. De hecho, se ha observado en el 67% de los esteroides, el 40% de las sulfamidas y el 63% de los barbitúricos y hay varias razones que hacen que los estudios de polimorfismo de fármacs sean de gran importancia para la industria farmacéutica.
Los diversos polimorfos de una determinada sustancia suelen presentar comportamientos físico-químicos diferentes en propiedades de interés farmacológico como por ejemplo la densidad, la dureza, su tendencia higroscópica, la velocidad de solubilización, la estabilidad térmica o el su comportamiento en suspensión, hecho que puede dar lugar a diferencias importantes en la eficacia del producto.
No obstante, puede resultar muy difícil producir un único polimorfo de forma selectiva, ya que les energías cristalinas varían muy poco entre polimorfos. Por esta misma razón, un polimorfo puede convertirse en otro en determinadas circunstancias.
Finalmente, hay que decir que también es aconsejable un estudio del polimorfismo de un producto previamente a registrarlo ya que desde el punto de vista de las patentes cada polimorfo se considera un fármaco distinto.
Identificación de polimorfos
En muchos casos, la presencia de diversos polimorfos en una muestra se puede poner de manifiesto visualmente debido a diferencias en la coloración o el hábito cristalino de cada una de las diversas formes. No obstante, el polimorfismo también se puede detectar utilizando una gran variedad de técnicas experimentales que van des de las medida más sencillas hasta los métodos de análisis más sofisticados cómo
Medidas del índice de refracciónMedidas de la velocidad de disolución Análisis térmico Observación al microscopio óptico de luz polarizadaDifracción de rayos XEspectroscopia Raman e infrarojo (IR)Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR)
Aunque cualquiera de las técnicas mencionadas podría ser utilizada, en principio, para detectar el polimorfismo, para hacer una descripción estructural detallada de las diferentes modificaciones de un polimorfo hay que utilizar la difracción de raysX de monocristal aunque que pueda resultar muy difícil obtener monocristales lo bastante grandes y de suficiente calidad cómo para poder aplicar esta técnica.
Una vez se ha conseguido la identificación y caracterización de los diferentes polimorfos, es posible utilizar algunos métodos físicos para hacer una cuantificación de la composición polimórfica y del grado de cristalinidad de una muestra. Estas técnicas incluyen la difracción de rayos X de polvo, les espectroscopias NMR, Raman e IR así cómo la calorimetria diferencial de barrido (DSC). No obstante, cada sistema polimórfico presenta problemas particulares relacionados el tipo de técnica cuantitativa utilizada ya que ninguna de ellas se puede aplicar de forma general. Por ejemplo, en la espectroscopia IR de transmisión, en que la muestra que se quiere estudiar se mezcla con polvo de KBr para fabricar un disco por compresión, se puede dar el caso que la compresión del polvo provoque las transformaciones polimórficas. También en el caso de muestras con determinadas morfologías (v.g. acicular) puede haber orientaciones cristalográficas preferenciales que invaliden el análisis cuantitativo con difracción de rayos X. En el caso de utilizar el DSC para la identificación de polimorfos, a menudo se da una superposición de los picos correspondientes a las diferentes fases.
En cualquier caso, la difracción de rayos X resulta ser la técnica más útil para el estudio del polimorfismo de una muestra ya que los patrones de difracción de los diversos polimorfos siempre presentan notables diferencias. Eso se puede ver muy claramente en el caso de el D-manitol, un excipiente muy utilizado del que se han descrito 3 polimorfos. Estos polimorfos han sido estudiados por los grupos de Burger y Sarra, utilizando la mayoría de las técnicas antes mencionadas y éstos son sus resultados.






El caso del polimorfismo en el D-manitol
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Análisis Térmico (DSC)
Los polimorfos I y II presentan curvas muy similares y no se poden distinguir a mediante DSC
A. Burger et al. J. Pharm Sci. 89, 4 (2000)





Espectroscopia Raman
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Aunque haya algunas diferencias entre los polimorfos I, II y III, todos los picos se encuentran en la misma región del espectro. Si todos los polimorfos estuvieran presentes en una misma muestra se daría una superposición de los tres espectros, haciendo muy difícil el análisis cuantitativo.
A. Burger et al. J. Pharm Sci. 89, 4 (2000)






Espectroscopia IR
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En el caso de la espectroscopia IR nos encontramos con el mismo problema que con el Raman. Los errores que resulten de hacer la deconvolución de unas curvas tan similares hacen que los resultados del análisis cuantitativo no sean fiables.
A. Burger et al. J. Pharm Sci. 89, 4 (2000)




N. Sarra et al. J. Pharm. Biomed. Anal. (2002) en prensa


Difracción de rayos X (polvo)
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Los espectros de difracción de rayos X de las fases Beta y Delta, correspondientes a los polimorfos I y III, presentan muchas diferencias, permitiendo, por tanto, el análisis cuantitativo. La fracción de fase Delta de diversas muestras se ha determinado a partir de patrones de composiciones conocidas. Por ejemplo, las áreas del pico aislado (2q ~10º) de la fase Delta normalizadas respecto a el área del pico de la muestra que sólo contiene fase Delta es una buena estimación del contenido relativo de esta fase.