Una introduccion a la Preformulacion
Hace 12 años
BLOGS FARMACEUTICOS
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jueves, 19 de marzo de 2009
domingo, 15 de febrero de 2009
Los Compuestos Quirales
Compuestos Quirales
La química orgánica, se basa en la relación entre estructura molecular y propiedades.
La estereoquímica (del griego stereos, sólido) es la parte de la química que se ocupa del de las estructuras en tres dimensiones. Estudia la disposición espacial de los átomos que componen las distintas moléculas y como afecta esta disposición a las propiedades y reactividad de dichas moléculas.
Un aspecto de la estereoquímica es la estereoisomería. Los isómeros son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Es decir poseen la misma proporción de átomos que los conforman, pero presentan estructuras moleculares diferentas.
La clase particular de isómeros que sólo se diferencian por la orientación espacial de sus átomos (pero que son iguales entre sí en cuanto a qué átomos están unidos a cuáles otros) se llama estereoisómeros.
La existencia de tales isómeros nos proporciona una de nuestras medios mas importantes para la exploración de mecanismos de reacciones químicas; muy a menudo, se selecciona una de estos isómeros para un estudio, no por que sea diferente de los compuestos ordinarios en su química tridimensional, sino porque puede revelar lo que las sustancias corrientes ocultan y, nuevamente, a pesar de su gran semejanza, un isómero de tal pareja puede servir de alimento nutriente, como antibiótico o como un poderoso estimulante cardiaco, mientras que el otro puede ser inútil.
Actividad óptica, Luz polarizada
La luz posee ciertas propiedades que se comprenden mejor si se considera como un fenómeno ondulatorio, cuyas vibraciones son perpendiculares a la dirección de su desplazamiento. Hay un número infinito de planos que pasan por la línea de propagación y la luz ordinaria vibra en todos estos planos. Consideremos que se está mirando de frente una linterna, todas ellas perpendiculares a una línea entre nuestros ojos y el papel (linterna). La luz polarizada en un plano es luz cuyas vibraciones ocurren en uno solo de sus planos posibles. La luz ordinaria se convierte en polarizada haciéndola pasar a través de una lente hecha del material conocido como Polaroid o, más tradicional, por trozos de calcita (una forma cristalina particular del CaCO3), dispuestos de forma que constituyen lo que se conoce como un prisma de Nicol.
Una sustancia ópticamente activa es la que rota el plano de la luz polarizada. Cuando se hace pasar luz polarizada, vibrando en un plano determinado, por una sustancia ópticamente activa, emerge vibrando en un plano diferente. Esta propiedad es medida por medio de un polarímetro.
Enantiomería
La actividad óptica fue descubierta en 1815 por el físico Jean-Baptiste Biot.
En 1848, el químico Louis Pasteur mientras estaba realizando un trabajo sobre sales del ácido tartárico, observó que, el tartrato de sodio y amonio, ópticamente inactivo, existía como una mezcla de dos clases diferentes de cristales que eran imágenes especulares entre sí. Separó la mezcla cuidadosamente en dos montones uno de cristales derechos y el otro de izquierdos.
La mezcla original era ópticamente inactiva; sin embargo, cada grupo de cristales por separado era ópticamente activo. Además, las rotaciones específicas de ambas soluciones eran iguales, pero de signo contrario; es decir, una solución rotaba la luz polarizada en un plano hacia la derecha y, la otra, un número igual de grados hacia la izquierda. En todas las demás propiedades, ambas sustancias eran idénticas.
Moléculas Quirales
Los isómeros que son imágenes especulares (una es la imagen en el espejo de la otra) se llaman enantiómeros. Estas moléculas no son superponibles con sus imágenes especulares; es decir, son quirales.
Los enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas, excepto por la dirección en la que desvían la luz polarizada. Un ejemplo, son los 2-metil-1-butanoles, éstos tienen idénticos puntos de fusión y ebullición, densidades, etc. pero uno rota la luz polarizada en un plano a la derecha, y el otro, a la izquierda.
Las propiedades químicas de los enantiómeros también son idénticas, excepto cuando se hacen reaccionar con compuestos ópticamente activos. Si se comparan las velocidades de reacción de los dos enantiomeros estas son iguales; sin embargo, muchas veces los productos que se forman no son idénticos, sino que son enantiomeros entre si.
Drogas Quirales
Las moléculas quirales tienen un sin fin de aplicaciones, principalmente dentro de la bioquímica. En la industria farmacéutica la mayoría de los medicamentos se basan en este tipo de moléculas, donde la mayoría de las medicinas se componen de mezclas racemicas, es decir mezclas de enantiomeros en igual proporción.
Por otro lado esto puede llegar a ser un problema ya que mientras que un enantiómero puede tener un efecto benéfico en el organismo, la otra forma enantiomerica puede ser dañina o simplemente no causar efecto alguno. Debido a este problema la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha propuesto y exigido a todos los fabricante de medicamentos realizar investigaciones sobre las propiedades de cada enantiomero a ser usados en las drogas que existen en el mercado. De esta forma solo se podrán comerciar medicamentos que contengan un solo enantiomero con lo que se desea reducir los efectos secundarios causados por los medicamentos.
Un ejemplo se puede observar en la dexenfluramina (1), es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 que presenta varia ventajas en comparación a la mezcla racémica de la cual proviene entre ellas la reducción de los efectos secundarios.
Anteriormente la mayoría de las drogas sintéticas no eran quirales, sin embargo las que se derivan de productos naturales los son por ejemplo la penicilina. Considerando que en la producción de medicamentos se busca la mayor efectividad posible es necesario aplicar procesos más complejos. Una prueba de esto sería el hecho de que actualmente se requieren más de doce pasos para la síntesis de un medicamento a base de compuestos orgánicos, mientras que años atrás seis eran suficientes.
Los medicamentos, constituidos de un sólo isómero actúan de una manera mucho más específica en comparación a las mezcla racémicas de la que provienen. Además, los avances tecnológicos contribuyen a que la separación de enantiomeros sea una opción factible.
Hay principalmente tres opciones para la obtención de enantiomeros simple:
Obtención a partir de fuentes naturales
El primero y el más simple consiste en obtener los enantiomeros a partir de fuentes naturales, ya sea de microorganismos, plantas o animales. Un ejemplo es el Taxol, que es una droga anti - cáncer y que se obtiene de un árbol. La complejidad estructural de ésta molécula hace que la síntesis química sea impráctica para la fabricación de medicamentos a nivel industrial. Sin embargo, es posible unir una cadena sintética que contenga el agente activo del Taxol a otro compuesto más abundante en la fuente de la que se obtiene, en este caso al Baccatin III.
Taxol
Obtención a partir de mezclas racémicas
Las mezclas racémicas son fáciles de hacer y existen muchas maneras de separarlas en enantiomeros. La resolución clásica utiliza un ácido o base quiral que forma una sal con la mezcla racémica.
Naproxeno
Muchos medicamentos son hechos de ésta forma. El Naproxeno, por ejemplo, se obtiene usando una alcaliglucamina como agente de resolución.
Los dos métodos presentados anteriormente requieren cantidades estequiométricas de otro agente, pero el método de resolución se puede realizar directamente por medio de métodos físicos.
Otras separaciones físicas similares pueden ser realizadas por sistemas de extracción o de membranas, en las que una fase contiene la muestra racémica y la otra contiene un selector quiral, el cual extrae uno de los enantiomeros.
Las resolución puede ser efectuada mediante la conversión de uno de los dos enantiomeros en otro compuesto, este proceso se conoce como resolución cinética. En este tipo de resoluciones generalmente se utilizan reagentes quirales o catalizadores, aunque en el caso de medicamentos esto no es muy funcional.
Métodos asimétricos
La forma más usual de síntesis asimétrica se hace tomando un sustrato planar (sin elementos quirales y se transforma vía asimétrica en un compuesto quiral. Esto tiene la ventaja de que todo el material puede ser transformado directamente al enantiomero requerido.
Un ejemplo de este método es la hidrogenación asimétrica utilizada con Difosfíto de Rodio como catalizador para elaborar el Levodopa que es un medicamento utilizado para tratar el mal de Parkinson.
Levodopa
La mayoría de las reacciones asimétricas son reducciones, oxidaciones o otro tipo de reacciones en las que se forman enlaces, ya sea por medios catalíticos o estequiométricos.
La fabricación de medicamentos a base de un sólo enantiomero constituye un avance muy importante en lo que a salud respecta. En un futuro cercano todos los medicamentos serán producidos de ésta forma. Más aún esta filosofía se extenderá a otras áreas de la química igualmente importantes como la producción de herbicidas, por ejemplo.
La química orgánica, se basa en la relación entre estructura molecular y propiedades.
La estereoquímica (del griego stereos, sólido) es la parte de la química que se ocupa del de las estructuras en tres dimensiones. Estudia la disposición espacial de los átomos que componen las distintas moléculas y como afecta esta disposición a las propiedades y reactividad de dichas moléculas.
Un aspecto de la estereoquímica es la estereoisomería. Los isómeros son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Es decir poseen la misma proporción de átomos que los conforman, pero presentan estructuras moleculares diferentas.
La clase particular de isómeros que sólo se diferencian por la orientación espacial de sus átomos (pero que son iguales entre sí en cuanto a qué átomos están unidos a cuáles otros) se llama estereoisómeros.
La existencia de tales isómeros nos proporciona una de nuestras medios mas importantes para la exploración de mecanismos de reacciones químicas; muy a menudo, se selecciona una de estos isómeros para un estudio, no por que sea diferente de los compuestos ordinarios en su química tridimensional, sino porque puede revelar lo que las sustancias corrientes ocultan y, nuevamente, a pesar de su gran semejanza, un isómero de tal pareja puede servir de alimento nutriente, como antibiótico o como un poderoso estimulante cardiaco, mientras que el otro puede ser inútil.
Actividad óptica, Luz polarizada
La luz posee ciertas propiedades que se comprenden mejor si se considera como un fenómeno ondulatorio, cuyas vibraciones son perpendiculares a la dirección de su desplazamiento. Hay un número infinito de planos que pasan por la línea de propagación y la luz ordinaria vibra en todos estos planos. Consideremos que se está mirando de frente una linterna, todas ellas perpendiculares a una línea entre nuestros ojos y el papel (linterna). La luz polarizada en un plano es luz cuyas vibraciones ocurren en uno solo de sus planos posibles. La luz ordinaria se convierte en polarizada haciéndola pasar a través de una lente hecha del material conocido como Polaroid o, más tradicional, por trozos de calcita (una forma cristalina particular del CaCO3), dispuestos de forma que constituyen lo que se conoce como un prisma de Nicol.
Una sustancia ópticamente activa es la que rota el plano de la luz polarizada. Cuando se hace pasar luz polarizada, vibrando en un plano determinado, por una sustancia ópticamente activa, emerge vibrando en un plano diferente. Esta propiedad es medida por medio de un polarímetro.
Enantiomería
La actividad óptica fue descubierta en 1815 por el físico Jean-Baptiste Biot.
En 1848, el químico Louis Pasteur mientras estaba realizando un trabajo sobre sales del ácido tartárico, observó que, el tartrato de sodio y amonio, ópticamente inactivo, existía como una mezcla de dos clases diferentes de cristales que eran imágenes especulares entre sí. Separó la mezcla cuidadosamente en dos montones uno de cristales derechos y el otro de izquierdos.
La mezcla original era ópticamente inactiva; sin embargo, cada grupo de cristales por separado era ópticamente activo. Además, las rotaciones específicas de ambas soluciones eran iguales, pero de signo contrario; es decir, una solución rotaba la luz polarizada en un plano hacia la derecha y, la otra, un número igual de grados hacia la izquierda. En todas las demás propiedades, ambas sustancias eran idénticas.
Moléculas Quirales
Los isómeros que son imágenes especulares (una es la imagen en el espejo de la otra) se llaman enantiómeros. Estas moléculas no son superponibles con sus imágenes especulares; es decir, son quirales.
Los enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas, excepto por la dirección en la que desvían la luz polarizada. Un ejemplo, son los 2-metil-1-butanoles, éstos tienen idénticos puntos de fusión y ebullición, densidades, etc. pero uno rota la luz polarizada en un plano a la derecha, y el otro, a la izquierda.
Las propiedades químicas de los enantiómeros también son idénticas, excepto cuando se hacen reaccionar con compuestos ópticamente activos. Si se comparan las velocidades de reacción de los dos enantiomeros estas son iguales; sin embargo, muchas veces los productos que se forman no son idénticos, sino que son enantiomeros entre si.
Drogas Quirales
Las moléculas quirales tienen un sin fin de aplicaciones, principalmente dentro de la bioquímica. En la industria farmacéutica la mayoría de los medicamentos se basan en este tipo de moléculas, donde la mayoría de las medicinas se componen de mezclas racemicas, es decir mezclas de enantiomeros en igual proporción.
Por otro lado esto puede llegar a ser un problema ya que mientras que un enantiómero puede tener un efecto benéfico en el organismo, la otra forma enantiomerica puede ser dañina o simplemente no causar efecto alguno. Debido a este problema la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha propuesto y exigido a todos los fabricante de medicamentos realizar investigaciones sobre las propiedades de cada enantiomero a ser usados en las drogas que existen en el mercado. De esta forma solo se podrán comerciar medicamentos que contengan un solo enantiomero con lo que se desea reducir los efectos secundarios causados por los medicamentos.
Un ejemplo se puede observar en la dexenfluramina (1), es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 que presenta varia ventajas en comparación a la mezcla racémica de la cual proviene entre ellas la reducción de los efectos secundarios.
Anteriormente la mayoría de las drogas sintéticas no eran quirales, sin embargo las que se derivan de productos naturales los son por ejemplo la penicilina. Considerando que en la producción de medicamentos se busca la mayor efectividad posible es necesario aplicar procesos más complejos. Una prueba de esto sería el hecho de que actualmente se requieren más de doce pasos para la síntesis de un medicamento a base de compuestos orgánicos, mientras que años atrás seis eran suficientes.
Los medicamentos, constituidos de un sólo isómero actúan de una manera mucho más específica en comparación a las mezcla racémicas de la que provienen. Además, los avances tecnológicos contribuyen a que la separación de enantiomeros sea una opción factible.
Hay principalmente tres opciones para la obtención de enantiomeros simple:
Obtención a partir de fuentes naturales
El primero y el más simple consiste en obtener los enantiomeros a partir de fuentes naturales, ya sea de microorganismos, plantas o animales. Un ejemplo es el Taxol, que es una droga anti - cáncer y que se obtiene de un árbol. La complejidad estructural de ésta molécula hace que la síntesis química sea impráctica para la fabricación de medicamentos a nivel industrial. Sin embargo, es posible unir una cadena sintética que contenga el agente activo del Taxol a otro compuesto más abundante en la fuente de la que se obtiene, en este caso al Baccatin III.
Taxol
Obtención a partir de mezclas racémicas
Las mezclas racémicas son fáciles de hacer y existen muchas maneras de separarlas en enantiomeros. La resolución clásica utiliza un ácido o base quiral que forma una sal con la mezcla racémica.
Naproxeno
Muchos medicamentos son hechos de ésta forma. El Naproxeno, por ejemplo, se obtiene usando una alcaliglucamina como agente de resolución.
Los dos métodos presentados anteriormente requieren cantidades estequiométricas de otro agente, pero el método de resolución se puede realizar directamente por medio de métodos físicos.
Otras separaciones físicas similares pueden ser realizadas por sistemas de extracción o de membranas, en las que una fase contiene la muestra racémica y la otra contiene un selector quiral, el cual extrae uno de los enantiomeros.
Las resolución puede ser efectuada mediante la conversión de uno de los dos enantiomeros en otro compuesto, este proceso se conoce como resolución cinética. En este tipo de resoluciones generalmente se utilizan reagentes quirales o catalizadores, aunque en el caso de medicamentos esto no es muy funcional.
Métodos asimétricos
La forma más usual de síntesis asimétrica se hace tomando un sustrato planar (sin elementos quirales y se transforma vía asimétrica en un compuesto quiral. Esto tiene la ventaja de que todo el material puede ser transformado directamente al enantiomero requerido.
Un ejemplo de este método es la hidrogenación asimétrica utilizada con Difosfíto de Rodio como catalizador para elaborar el Levodopa que es un medicamento utilizado para tratar el mal de Parkinson.
Levodopa
La mayoría de las reacciones asimétricas son reducciones, oxidaciones o otro tipo de reacciones en las que se forman enlaces, ya sea por medios catalíticos o estequiométricos.
La fabricación de medicamentos a base de un sólo enantiomero constituye un avance muy importante en lo que a salud respecta. En un futuro cercano todos los medicamentos serán producidos de ésta forma. Más aún esta filosofía se extenderá a otras áreas de la química igualmente importantes como la producción de herbicidas, por ejemplo.
jueves, 15 de enero de 2009
Clase de Preformulacion
Aqui les brindo esta clase del Dr Geovanni Lopez es mas de 1 hora pero es muy acertada para conocer el mundo de la preformulacion farmaceutica que se utiliza cuando desarrollamos un farmaco
lunes, 5 de enero de 2009
Diseño de Experimentos
El objetivo se basará, para las características medibles de los productos farmacéuticos, en optimizar la media y reducir la variación del proceso. Optimizar el proceso puede ser centrarlo, maximizar o minimizar la media según convenga. Pero en todos los casos se requiere asegurar que todas las unidades están dentro de especificaciones. Reducir las variaciones requiere que se alcance un proceso capaz y estable y que se mantenga entre especificaciones
Los modelos de “Diseño de experimentos” son modelos estadísticos clásicos cuyo objetivo es averiguar si unos determinados factores influyen en la variable de interés y, si existe influencia de algún factor, cuantificarla. Ejemplos donde habría que utilizar estos modelos son los siguientes:
En el rendimiento de un determinado tipo de máquinas (unidades producidas por día) se desea estudiar la influencia del trabajador que la maneja y la marca de la máquina.
Se quiere estudiar la influencia del tipo de pila eléctrica y de la marca en la duración de las pilas.
Una compañía telefónica está interesada en conocer la influencia de varios factores en la variable de interés “la duración de una llamada telefónica”. Los factores que se consideran son los siguientes: hora a la que se produce la llamada; día de la semana en que se realiza la llamada; zona de la ciudad desde la que se hace la llamada; sexo del que realiza la llamada; tipo de teléfono (público o privado) desde el que se realiza la llamada.
Una compañía de software está interesada en estudiar la variable “porcentaje que se comprime un fichero al utilizar un programa que comprime ficheros” teniendo en cuenta el tipo de programa utilizado y el tipo de fichero que se comprime.
Se quiere estudiar el rendimiento de los alumnos en una asignatura y, para ello, se desean controlar diferentes factores: profesor que imparte la asignatura; método de enseñanza; sexo del alumno.
La metodología del diseño de experimentos se basa en la experimentación. Es conocido que si se repite un experimento, en condiciones indistinguibles, los resultados presentan variabilidad que puede ser grande o pequeña. Si la experimentación se realiza en un laboratorio donde la mayoría de las causas de variabilidad están muy controladas, el error experimental será pequeño y habrá poca variación en los resultados del experimento. Pero si se experimenta en procesos industriales, administrativos, ... la variabilidad es grande en la mayoría de los casos.
El objetivo del diseño de experimentos es estudiar si utilizar un determinado tratamiento produce una mejora en el proceso o no. Para ello se debe experimentar utilizando el tratamiento y no utilizándolo. Si la variabilidad experimental es grande, sólo se detectará la influencia del uso del tratamiento cuando éste produzca grandes cambios en relación con el error de observación.
La metodología del Diseño de Experimentos estudia cómo variar las condiciones habituales de realización de un proceso empírico para aumentar la probabilidad de detectar cambios significativos en la respuesta, de esta forma se obtiene un mayor conocimiento del comportamiento del proceso de interés.
Para que la metodología de diseño de experimentos sea eficaz es fundamental que el experimento esté bien diseñado.
Un experimento se realiza por alguno de los siguientes motivos:
* Determinar las principales causas de variación en la respuesta.
* Encontrar las condiciones experimentales con las que se consigue un valor extremo en la variable de interés o respuesta.
* Comparar las respuestas en diferentes niveles de observación de variables controladas.
* Obtener un modelo estadístico-matemático que permita hacer predicciones de respuestas futuras.
La utilización de los modelos de diseño de experimentos se basa en la experimentación y en el análisis de los resultados que se obtienen en un experimento bien planificado. En muy pocas ocasiones es posible utilizar estos métodos a partir de datos disponibles o datos históricos, aunque también se puede aprender de los estudios realizados a partir de datos recogidos por observación, de forma aleatoria y no planificada. En el análisis estadístico de datos históricos se pueden cometer diferentes errores, los más comunes son los siguientes:
— Inconsistencia de los datos. Los procesos cambian con el tiempo, se producen cambios en el personal (cambios de personas, mejoras del personal por procesos de aprendizaje, motivación, ...), cambios en las máquinas (reposiciones, reparaciones, envejecimiento, ...). Estos cambios tienen influencia en los datos recogidos, lo que hace que los datos históricos sean poco fiables, sobre todo si se han recogido en un amplio espacio de tiempo.
— Variables con fuerte correlación. Puede ocurrir que en el proceso existan dos o más variables altamente correlacionadas que pueden llevar a situaciones confusas. Por ejemplo, en el proceso hay dos variables X1 y X2 fuertemente correlacionadas que influyen en la respuesta, pero si en los datos que se tiene aumenta al mismo tiempo el valor de las dos variables no es posible distinguir si la influencia es debida a una u otra o a ambas variables (confusión de los efectos). Otra situación problemática se presenta si solo se dispone de datos de una variable (por ejemplo de X1 y no de X2), lo que puede llevar a pensar que la variable influyente es la X1 cuando, en realidad, la variable influyente es la X2 (variable oculta).
— El rango de las variables controladas es limitado. Si el rango de una de las variables importantes e influyentes en el proceso es pequeño, no se puede saber su influencia fuera de ese rango y puede quedar oculta su relación con la variable de interés o lo cambios que se producen en la relación fuera del rango observado. Esto suele ocurrir cuando se utilizan los datos recogidos al trabajar el proceso en condiciones normales y no se experimenta (cambiando las condiciones de funcionamiento) para observar el comportamiento del proceso en situaciones nuevas.
http://www.fundibeq.org/metodologias/herramientas/diseno_de_experimentos.pdf
Los modelos de “Diseño de experimentos” son modelos estadísticos clásicos cuyo objetivo es averiguar si unos determinados factores influyen en la variable de interés y, si existe influencia de algún factor, cuantificarla. Ejemplos donde habría que utilizar estos modelos son los siguientes:
En el rendimiento de un determinado tipo de máquinas (unidades producidas por día) se desea estudiar la influencia del trabajador que la maneja y la marca de la máquina.
Se quiere estudiar la influencia del tipo de pila eléctrica y de la marca en la duración de las pilas.
Una compañía telefónica está interesada en conocer la influencia de varios factores en la variable de interés “la duración de una llamada telefónica”. Los factores que se consideran son los siguientes: hora a la que se produce la llamada; día de la semana en que se realiza la llamada; zona de la ciudad desde la que se hace la llamada; sexo del que realiza la llamada; tipo de teléfono (público o privado) desde el que se realiza la llamada.
Una compañía de software está interesada en estudiar la variable “porcentaje que se comprime un fichero al utilizar un programa que comprime ficheros” teniendo en cuenta el tipo de programa utilizado y el tipo de fichero que se comprime.
Se quiere estudiar el rendimiento de los alumnos en una asignatura y, para ello, se desean controlar diferentes factores: profesor que imparte la asignatura; método de enseñanza; sexo del alumno.
La metodología del diseño de experimentos se basa en la experimentación. Es conocido que si se repite un experimento, en condiciones indistinguibles, los resultados presentan variabilidad que puede ser grande o pequeña. Si la experimentación se realiza en un laboratorio donde la mayoría de las causas de variabilidad están muy controladas, el error experimental será pequeño y habrá poca variación en los resultados del experimento. Pero si se experimenta en procesos industriales, administrativos, ... la variabilidad es grande en la mayoría de los casos.
El objetivo del diseño de experimentos es estudiar si utilizar un determinado tratamiento produce una mejora en el proceso o no. Para ello se debe experimentar utilizando el tratamiento y no utilizándolo. Si la variabilidad experimental es grande, sólo se detectará la influencia del uso del tratamiento cuando éste produzca grandes cambios en relación con el error de observación.
La metodología del Diseño de Experimentos estudia cómo variar las condiciones habituales de realización de un proceso empírico para aumentar la probabilidad de detectar cambios significativos en la respuesta, de esta forma se obtiene un mayor conocimiento del comportamiento del proceso de interés.
Para que la metodología de diseño de experimentos sea eficaz es fundamental que el experimento esté bien diseñado.
Un experimento se realiza por alguno de los siguientes motivos:
* Determinar las principales causas de variación en la respuesta.
* Encontrar las condiciones experimentales con las que se consigue un valor extremo en la variable de interés o respuesta.
* Comparar las respuestas en diferentes niveles de observación de variables controladas.
* Obtener un modelo estadístico-matemático que permita hacer predicciones de respuestas futuras.
La utilización de los modelos de diseño de experimentos se basa en la experimentación y en el análisis de los resultados que se obtienen en un experimento bien planificado. En muy pocas ocasiones es posible utilizar estos métodos a partir de datos disponibles o datos históricos, aunque también se puede aprender de los estudios realizados a partir de datos recogidos por observación, de forma aleatoria y no planificada. En el análisis estadístico de datos históricos se pueden cometer diferentes errores, los más comunes son los siguientes:
— Inconsistencia de los datos. Los procesos cambian con el tiempo, se producen cambios en el personal (cambios de personas, mejoras del personal por procesos de aprendizaje, motivación, ...), cambios en las máquinas (reposiciones, reparaciones, envejecimiento, ...). Estos cambios tienen influencia en los datos recogidos, lo que hace que los datos históricos sean poco fiables, sobre todo si se han recogido en un amplio espacio de tiempo.
— Variables con fuerte correlación. Puede ocurrir que en el proceso existan dos o más variables altamente correlacionadas que pueden llevar a situaciones confusas. Por ejemplo, en el proceso hay dos variables X1 y X2 fuertemente correlacionadas que influyen en la respuesta, pero si en los datos que se tiene aumenta al mismo tiempo el valor de las dos variables no es posible distinguir si la influencia es debida a una u otra o a ambas variables (confusión de los efectos). Otra situación problemática se presenta si solo se dispone de datos de una variable (por ejemplo de X1 y no de X2), lo que puede llevar a pensar que la variable influyente es la X1 cuando, en realidad, la variable influyente es la X2 (variable oculta).
— El rango de las variables controladas es limitado. Si el rango de una de las variables importantes e influyentes en el proceso es pequeño, no se puede saber su influencia fuera de ese rango y puede quedar oculta su relación con la variable de interés o lo cambios que se producen en la relación fuera del rango observado. Esto suele ocurrir cuando se utilizan los datos recogidos al trabajar el proceso en condiciones normales y no se experimenta (cambiando las condiciones de funcionamiento) para observar el comportamiento del proceso en situaciones nuevas.
http://www.fundibeq.org/metodologias/herramientas/diseno_de_experimentos.pdf
Quality by Design y Pharmaceutical Dev
La ICH Q8 describe qué información galénica se debe entregar a las autoridades según el apartado aplicable del CTD (Comun Technical Document). El objetivo es conseguir una garantía de calidad continua y en tiempo real para el producto (según los principios de PAT[i]), con lo cual es una alternativa diferente a la validación tradicional de proceso (que en realidad es una verificación continua de la calidad del producto). Aplicando esta ICH se demuestra la eficacia /adecuación del equipo usado y del proceso para la elaboración de los productos, y estos estudios de desarrollo de proceso, dan las bases para la posterior optimización de proceso, para su validación y requisitos de control de calidad. La esencia, es pues, la transferencia de conocimiento desde el desarrollo a las etapas posteriores de la vida del producto/proceso.
El programa de desarrollo de proceso debe identificar los parámetros críticos de proceso que deben ser monitorizados y controlados (seguramente implementando la metodología PAT) para asegurar que los productos fabricados tienen la calidad prevista. Mediante un diseño efectivo y eficaz del proceso de fabricación y con un conocimiento profundo del impacto de la formulación y los factores de proceso, se establece el espacio de diseño[ii] válido para el producto, entendido como “zona de seguridad”.
El conjunto de datos de proceso durante la monitorización puede dar información útil para mejorar la comprensión del proceso y proporcionar la flexibilidad futura deseada. Así, el concepto de espacio de diseño Q8, es el intervalo de los parámetros de proceso para los que ha sido demostrada una garantía de calidad de producto
[i] Kovalycsik M. Design space and PAT. Q8 ICH Draft guidance on pharmaceutical development. 2005.
[ii] Hussain A. quality by design (QbD) – Integration of prior knowledge and pharmaceutical development into CMC submission and rewiew. AAPS workshop. 2004.
Para consultar la Guideline haz click aqui:
http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html
domingo, 4 de enero de 2009
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